ChatGPT

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Gestire un programma di screening antidroga è come organizzare un enorme cocktail party e ascoltarne lo svolgimento. Ai cocktail party si fanno tante chiacchiere, ma solo poche conversazioni significative. Allo stesso modo, nei programmi di screening farmacologico, le deboli interazioni farmaco-bersaglio superano di gran lunga i casi di legame ad alta affinità.

Immagina se dovessi ascoltare ogni piccola battuta di un cocktail party. Sicuramente sarebbe noioso. Consideriamo ora quanto sarebbe peggio valutare ogni interazione farmaco-bersaglio in un tipico screening farmacologico. Perché, ciò esaurirebbe anche l’ascoltatore più paziente: il tipico sistema di intelligenza artificiale (AI).

Sfortunatamente, i sistemi di intelligenza artificiale convenzionali impiegano molto tempo per vagliare i dati sulle interazioni tra i farmaci candidati e i bersagli proteici. La maggior parte dei sistemi di intelligenza artificiale calcola la struttura tridimensionale di ciascuna proteina bersaglio dalla sua sequenza di aminoacidi, quindi utilizza tali strutture per prevedere con quali molecole di farmaci interagirà. L'approccio è esaustivo, ma lento.

Per far avanzare le cose, i ricercatori del MIT e della Tufts University hanno ideato un approccio computazionale alternativo basato su un tipo di algoritmo di intelligenza artificiale noto come modello linguistico di grandi dimensioni. Questi modelli, un esempio ben noto è ChatGPT, possono analizzare enormi quantità di testo e capire quali parole (o, in questo caso, amminoacidi) hanno maggiori probabilità di apparire insieme. Il grande modello linguistico sviluppato dal team del MIT/Tufts è noto come ConPLex. Può abbinare le proteine ​​bersaglio con potenziali molecole farmaceutiche senza dover eseguire la fase computazionalmente impegnativa del calcolo delle strutture delle molecole.

Dettagli su ConPLex sono apparsi l'8 giugno su PNAS, in un articolo intitolato "L'apprendimento contrastivo nello spazio del linguaggio proteico predice le interazioni tra farmaci e target proteici". ConPLex può sfruttare i progressi nei modelli di linguaggio proteico preaddestrati ("PLex") e impiegare un coembedding contrastivo ancorato alle proteine ​​("Con") per sovraperformare gli approcci all'avanguardia.

"ConPLex raggiunge un'elevata precisione, un'ampia adattabilità ai dati invisibili e una specificità contro i composti esca", hanno scritto gli autori dell'articolo. "Fa previsioni di legame in base alla distanza tra le rappresentazioni apprese, consentendo previsioni su scala di enormi librerie di composti e del proteoma umano."

I ricercatori hanno poi testato il loro modello esaminando una libreria di circa 4.700 molecole farmacologiche candidate per la loro capacità di legarsi a una serie di 51 enzimi noti come proteina chinasi.

Dai risultati migliori, i ricercatori hanno scelto 19 coppie farmaco-proteina da testare sperimentalmente. Gli esperimenti hanno rivelato che dei 19 successi, 12 avevano una forte affinità di legame (nell'ordine dei nanomolari), mentre quasi tutte le molte altre possibili coppie farmaco-proteina non avrebbero alcuna affinità. Quattro di queste coppie si legano con un'affinità estremamente elevata, sub-nanomolare (così forte che una piccola concentrazione di farmaco, dell'ordine di parti per miliardo, inibirà la proteina).

Mentre in questo studio i ricercatori si sono concentrati principalmente sullo screening dei farmaci a piccole molecole, ora stanno lavorando sull’applicazione di questo approccio ad altri tipi di farmaci, come gli anticorpi terapeutici. Questo tipo di modellizzazione potrebbe rivelarsi utile anche per eseguire screening sulla tossicità di potenziali composti farmaceutici, per assicurarsi che non abbiano effetti collaterali indesiderati prima di testarli su modelli animali.

"Questo lavoro risponde alla necessità di uno screening in silico efficiente e accurato di potenziali candidati farmacologici", ha affermato Bonnie Berger, ricercatrice del MIT e una degli autori senior del nuovo studio. "[Il nostro modello] consente screening su larga scala per valutare gli effetti fuori bersaglio, il riutilizzo dei farmaci e determinare l'impatto delle mutazioni sul legame dei farmaci".

"Parte del motivo per cui la scoperta di farmaci è così costosa è perché ha alti tassi di fallimento", ha osservato Rohit Singh, ricercatore del MIT e uno degli autori principali dello studio. "Se riuscissimo a ridurre questi tassi di fallimento affermando in anticipo che questo farmaco probabilmente non funzionerà, ciò potrebbe contribuire notevolmente a ridurre i costi di scoperta del farmaco."