SVSBI: sequenza

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 536 (2023) Citare questo articolo

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Lo screening virtuale (VS) è una tecnica fondamentale per comprendere le interazioni biomolecolari, in particolare nella progettazione e scoperta di farmaci. Tuttavia, l’accuratezza degli attuali modelli VS si basa fortemente su strutture tridimensionali (3D) ottenute attraverso l’aggancio molecolare, che spesso è inaffidabile a causa della scarsa precisione. Per risolvere questo problema, introduciamo uno screening virtuale basato su sequenze (SVS) come un'altra generazione di modelli VS che utilizzano algoritmi avanzati di elaborazione del linguaggio naturale (NLP) e strategie ottimizzate di incorporamento K profondo per codificare le interazioni biomolecolari senza fare affidamento su strutture 3D basate attracco. Dimostriamo che SVS supera le prestazioni all'avanguardia per quattro set di dati di regressione che coinvolgono il legame proteina-ligando, proteina-proteina, legame proteina-acido nucleico e l'inibizione del ligando delle interazioni proteina-proteina e cinque set di dati di classificazione per le interazioni proteina-proteina in cinque specie biologiche. SVS ha il potenziale per trasformare le pratiche attuali nella scoperta di farmaci e nell’ingegneria delle proteine.

Le biomolecole sono gli elementi costitutivi della vita e possono essere classificate in varie categorie tra cui carboidrati, lipidi, acidi nucleici e proteine ​​in base alle loro dimensioni, strutture, proprietà fisico-chimiche e/o funzioni biologiche. Inoltre, la realizzazione delle funzioni biomolecolari è spesso accompagnata da interazioni fisiche/chimiche dirette con altre molecole biologiche, piccoli ligandi, ioni e/o cofattori1. Queste interazioni dipendono fortemente dalle strutture tridimensionali (3D) e dalla dinamica delle molecole, nonché dai cambiamenti conformazionali biomolecolari, a causa della loro flessibilità e allosteria. La comprensione delle interazioni biomolecolari è il Santo Graal della scienza biologica.

L’ultimo decennio ha assistito al rapido progresso della biologia computazionale alimentato dalla conquista dell’intelligenza artificiale (AI) e dall’aumento della potenza dei computer. Con tecniche avanzate di raccolta, elaborazione, analisi e rappresentazione dei dati, la moderna biologia computazionale può studiare i processi biologici su scale straordinarie e dimensioni multiple. Ha ottenuto un grande successo per vari compiti biologici2,3,4. La capacità di comprendere le interazioni biomolecolari tramite approcci avanzati di intelligenza artificiale ha un significato di vasta portata per un'ampia gamma di campi di ricerca, tra cui la scoperta di farmaci3, la prevenzione dei virus5, l'evoluzione diretta4, ecc. Tuttavia, la previsione accurata e affidabile delle interazioni biomolecolari è ancora un compito difficile sfida.

A causa della correlazione intrinsecamente elevata tra informazioni sulla struttura e funzioni molecolari, gli approcci basati sulla struttura hanno raggiunto un'elevata precisione e affidabilità nella modellazione e nell'apprendimento delle interazioni biomolecolari6,7,8,9,10,11. Di conseguenza, l’attuale analisi e previsione delle interazioni biomolecolari fa molto affidamento sulle strutture 3D di alta qualità dei complessi biomolecolari interattivi. Sfortunatamente, la determinazione sperimentale delle strutture 3D richiede tempo e denaro, portando alla scarsità di strutture sperimentali, in particolare delle strutture di complessi biomolecolari interattivi. Per superare questa difficoltà, il docking molecolare basato su algoritmi di ricerca e punteggio è progettato per generare strutture 3D dei complessi interattivi, come i complessi anticorpo-antigene e i complessi proteina-ligando. Il docking molecolare è ampiamente incorporato nello screening virtuale (VS) delle interazioni biomolecolari, offrendo un mezzo alternativo per costruire le strutture 3D di complessi biomolecolari interattivi ed è un passo cruciale nella scoperta di farmaci assistiti da computer (CADD). Tuttavia, l’attuale docking molecolare è soggetto a errori, rendendo le strutture 3D imprecise e portando a uno screening virtuale inaffidabile12. Nonostante la svolta nella previsione del ripiegamento proteico (singolo non interattivo) da parte di Alphafold22, la previsione della struttura dei complessi biomolecolari interattivi rimane una sfida difficile. Esiste un urgente bisogno di sviluppare strategie innovative per lo screening virtuale delle interazioni biomolecolari.